Nature：人类最大基因数据库上线！科学家解读近50万英国人的“生命源代码”

“爸妈给的基因，到底管多少事？”体检报告上那一串箭头和红字总让人忍不住嘀咕。全球慢性病地图冷冰冰地提醒我们，每10秒就有人被心血管疾病带走，每30秒就新增一位癌症患者；在英国，三分之二的成年人长期与至少一种慢病共舞，基因、环境与运气，到底谁在发牌？近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Whole-genome sequencing of 490,640 UK Biobank participants”的重磅研究就把490,640名英国人的基因组一次性摊在桌面——高清无码，答案终于来了。

故事的主角是UK Biobank，一个把“深度八卦”做到极致的公共队列，其联合阿斯利康、安进、葛兰素史克、强生、Illumina、Sanger研究所等，把近50万名志愿者的30亿个DNA字母用NovaSeq 6000读了32.5遍，确保一个错别字都不放过。结果科学家挖出了15亿个变异，比上一代芯片技术暴涨18.8倍，比传统只测外显子的“外显子组”更是飙升40倍—如果过去的基因组地图是一张模糊的JPEG，现在直接升级成4K蓝光原盘。

别以为这只是量变，过去我们盯着外显子，就像只翻菜单不看后厨，这次把厨房也翻了个底朝天；原来，13.7%的蛋白编码区突变在外显子组里根本找不到，90%的非编码“暗物质”第一次被拉到聚光灯下。研究人员发现，这些隐形段落里藏着甲状腺功能减退、白内障等常见病的开关，而50多万个结构变异（50个字母以上的大片段插入、缺失、重复）虽然70%都极其罕见，却平均能影响每人3.6兆的DNA长度，威力堪比一整部《权游》全集。

更有趣的是，同样的突变，放到不同祖先背景里，结局可以天差地别，研究人员把人群分成非洲、东亚、南亚、非芬兰欧洲、阿什肯纳兹犹太五大“血统战队”。在非洲血统里，镰刀型贫血突变rs334的频率高达6.26%，是欧洲的1500倍，因为其能预防疟疾；南亚人携带β-地中海贫血突变的比例又是欧洲的5000倍，而欧洲常见的HBB无义突变，到了南亚和非洲几乎绝迹，一句话，你的祖先当年在哪片大陆打怪升级，决定了你今天血条的长短。

突变体识别集合

真正让临床医生心跳加速的，是研究把“发现就要告诉病人”的基因列表直接翻了个倍，美国医学遗传学会圈出的81个高危基因中，研究人员挖出了7313个可能致病的突变，51,107人瞬间中奖；其中81人甚至是纯合“人体敲除”，为制药公司提供了天然的药效模型。别忘了那0.6%的参与者，他们的结构变异也精准落在这些高危基因里，相当于把“潜在患者库”瞬间扩容了14.8%。

当然了，新药研发也跟着沾光，PCSK9基因的13种不同“删除包”让1124人天生低密度脂蛋白超低，心血管风险直降，直接把降脂药的二期试验提前到“自然人群”；CALR基因中的52个字母的缺失让血小板宽度飙升，为骨髓纤维化新药递上天然试验田；原本躲在非编码区的罕见UTR变异也被揪出来与肾结石、视网膜厚度挂钩，提示老药完全可以找到新适应症，这省下的可是数以亿计的临床试验经费。

更奇妙的是，这场盛宴不设门票，15亿个变异、2.8万条显著关联、结构变异图谱已全部同步上线UK Biobank Research Analysis Platform（https://ukbiobank.dnanexus.com/landing）。只要申请通过，全球科学家都能像逛淘宝一样“下单”数据，真正做到了“人人为我，我为人人”。所以，下次体检，如果医生突然神秘一笑，说“你的PCSK9基因自带Buff”，别慌，你可能就是传说中的“天选低胆固醇之人”，别忘了给祖先点个赞，也别忘了，基因不是命运，但其是一部高清预告片。把这50万份“生命源代码”看明白，我们就能提前改剧本、换演员，甚至直接剪掉危险镜头。未来十年，从降压药到抗癌新药，从罕见病筛查到精准防癌体检，都可能因此提速、降价、更精准，而这仅仅是预告片的开始。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

The UK Biobank Whole-Genome Sequencing Consortium. Whole-genome sequencing of 490,640 UK Biobank participants. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09272-9